ANTIKONVULSI

ANTIKONVULSI

Definisi

Antikonvulsi adalah obat yang digunakan untuk mengembalikan  kestabilan rangsangan sel saraf sehingga dapat mencegah atau mengatasi kejang. Selain mengatasi kejang, antikonvulsi juga digunakan untuk meredakan nyeri akibat gangguan saraf atau mengobati gangguan bipolar.

Mekanisme Kerja

Obat anti epilepsi (OAE) bekerja melawan bangkitan melalui berbagai target seluler, sehingga mampu menghentikan aktivitas hipersinkroni pada sirkuit otak. Mekanisme kerja OAE dapat dikategorikan dalam empat kelompok utama : (1) modulasi voltage-gated ion channels, termasuk natrium,kalsium, dan kalium; (2) peningkatan inhibisi GABA melalui efek pada reseptor GABA-A, transporter GAT-1 GABA, atau GABA transaminase; (3) modulasi langsung terhadap pelepasan sinaptik seperti SV2A dan α2δ; dan (4) inhibisi sinap eksitasi melalui reseptor glutamat ionotropik termasuk reseptor AMPA. Efek utama adalah modifikasi mekanisme burst neuron dan mengurangi sinkronisasi pada neuron. OAE juga menghambat firing abnormal pada area  lain. Beberapa bangkitan, misalnya bangkitan absans tipikal disebabkan karena sinkronisasi talamokortikal, sehingga OAE yang bekerja menghambat mekanisme tersebut efektif untuk mengobati bangkitan absans tipikal. Kebanyakan target OAE adalah pada kanal natrium, kalium, dan reseptor GABA-A.

Antikonvulsan Klinis Penting

1.   Valproic Acid (Depakote, Depakene, Depacon)

2.   Phenytoin (Dilantin, Kapseals) dan Fosphenytoin (Cerebyx)

3.   Phenobarbital dan Primidone (Mysoline)

4.   Carbamazepine (Tegretol) dan Oxcarbazepine (Trileptal)

Valproic Acid (Depakote, Depakene, Depacon)

Valproic acid (VPA) merupakan antikonvulsi dengan struktur kimia sederhana tetapi spektrum aksi yang luas. Secara umum dapat ditoleransi dengan baik, tetapi pengunaannya dibatasi oleh dua efek samping toksik yang jarang tetapi signifikan yaitu hepatotoksisitas dan teratogenisitas. VPA juga merupakan inhibitor penting dari isozim sitokrom P450 terutama dari CYP2C9 dan juga uridine difosfat glukoronil transferase dan epoksida hidrolase. Penghambatan ini bersifat kompetitif dan tergantung dosis dan efeknya diamati ketika konsentrasi VPA yang cukup tercapai.

Valrocemide (VLR) dan DP VPA (SPD-421) merupakan dua analog VPA baru. Sifat antikonvulsan VLR ditemukan sebagai hasil dari molekul induk dan bukan karena biotransformasi metabolik menjadi VPA. Bagian fosfolipid secara signifikan meningkatkan kelarutan lemaknya dan memfasilitasi transpornya ke otak. SPD-421 ditemukan secara minimal dimetabolisme dihati dengan sebagian besar dieliminasi oleh ginjal. Saat masuk ke otal, SPD-421 secara spesifik dibelah oleh enzim phosplipase A2 dilokasi kejang  untuk melepaskan VPA. Jadi, kedua obat ini dikatakan memiliki potensi interaksi obat yang rendah.

Phenytoin (Dilantin, Kapseals) dan Fosphenytoin (Cerebyx)

Phenytoin adalah contoh utama antikonvulsi yang bekerja melalui aksinya di voltage-gated sodium channel (VGSC). Secara struktural mirip dengan fenobarbital tetapi tidak memiliki efek ketergantungan. Phenytoin sangat efektif terhadap semua jenis kejang kecuali absence. Namun obat mungkin diserap secara tidak menentu karena kelarutan dalam air yang rendah.

Phenobarbital dan Primidone (Mysoline)

Meskipun barbiturat hipnotik-sedatif biasanya menunjukkan sifat antikonvulsam, hanya fenobarbital yang menunjukkan selektivitas antikonvulsan yang cukup untuk digunakan sebagai antiepileptik. Kedua metabolit ini memiliki aktivitas antikonvulsan namun secara umum diyakini bahwa tindakan farmakologis primidon terutama merupakan hasil dari metabolit minor fenobatbital. Dengan demikian, primidon jauh lebih kuaat daripada fenobarbital karena sebagian besar obat dengan cepat terdegradasi ke metabolit yang kurang kuat.

Carbamazepine (Tegretol) dan Oxcarbazepine (Trileptal)

Carbamazepine (CBZ) adalah iminostil dibawah turunan antidepresan trisiklik. Dua fenil yang tersubstitusi pada urea nitrogen sesuai dengan pola pharmacophore yang disarankan untuk mengikat VGSC. CBZ berguna dalam kejang tonik-klonik dan parsial umum. Jalur metanolisme utama CBZ adalah pembentukan metabolit stabil. Oxcarbazepine (OXC) adalah antikonvulsi baru dengan mekanisme kerja yang mirip dengan CBZ kecuali untuk jalur inaktivasi metaboiknya. Ini juga bukan penginduksi enzim hati seperti CBZ. Dengan demikian OXC dikatakan memiliki efek samping hati dan idiosinkratil jauh lebuh sedikit terkait dengan CBZ.

Antikonvulsan yang Bekerja Selektif pada Target Molekuler

1.   Tiagabine (Gabitril)

2.   Ethosuximide (Zarontin) dan Methsuximide (Celontin)

3.   Vigabatrin (Sabril)

4.   Clonazepam (Klonopin)

5.   Diazepam (Valium, Diastat)

Tiagabine (Gabitril)

Tiagabine memblokir reuptake GABA sebagai mode utama aktivitas antikonvulsan untuk mengatasi kejang parsial. Inhibitor GABA transporter-1 meningkatkan konsentrasi GABA ekstraseluler di hippocampus, striatum dan korteks sehingga memperpanjang aksi penghambatan GABA yang dilepaskan secara sinapsis.

Ethosuximide (Zarontin) dan Methsuximide (Celontin)

Ethosuximide dianggap sebagai antikonvulsan prototipikal yang diperlukan untuk merawat pasien dengan kejang absence. Ethosuximide dan metabolit aktif N yang didealkilasi dengan Methsuximide bekerja dengan memblikir ambang batas rendah dari methsuximide saluran kalsium, dengan demikian dapat mengurangi hipereksitabilitas neuron talamik yang secara khusus berhubungan dengan kejang absence.

Vigabatrin (Sabril)

Vigabatrin menghasilkan aksi farmakologisnya dengan menghalangi kategorisasi GABA secara irreversible yang dikatalisasi oleh GABA-T. obat ini digunakan sebagai obat tambahan pasien dengan kejang parsial tetapi belum mendapat persetujuan FDA. Perhatian utama terhadap obat ini adalah kemampuannya untuk menyebabkan cacat bidang visual yang terkait dengan fungsi retina dimata.  

Clonazepam (Klonopin)

Clonazepam berguna pada kejang absence dan pada kejang mioklonik. Toleransi terhadap efek antikonvulsan dari clonazepam sering berkembang cepat. Metabolisme melibatkan hidroksilasi posisi C-3 diikuti oleh glukoronidasi dan reduksi gugus nitro.

Diazepam (Valium, Diastat)

Diazepam merupakan pengobatan tambahan pada pasien dengan status epileptik tonik-klonik umum atau pada pasien dengan epilepsi refrakter dalam kombinasi dengan obat lainnya.

Daftar Pustaka

Beale, J. M dan J. H. Block. 2011. Organic Mediinal and Pharmaceutical Chemistry. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia.

Husna, M Dan S. N. Kurniawan. 2018. Mekanisme Kerja Obat Anti Epilepsi Secara Biomolekuler. MNJ. 4(1): 38-45.

Permasalahan

1. Bagaimana penentuan frekuensi pemberian obat antikonvulsan?

2. Adakah terapi non farmakologis untuk penyakit epilepsi?

3. Bagaimana prinsip pemilihan obat antikonvulsi?